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Biological Chemistry Group
| Professor | Yoshiyuki MANABE |
|---|---|
| Associate Professor | Junpei YAMAMOTO |
化学を使って生命現象を解明・制御する
生体機能化学グループでは、有機合成化学を基盤とし、分子レベルで生命現象を理解し、さらには、それを制御することで、医薬品の開発を目指しています。具体的には、複雑で多様な構造を持つがゆえに機能解析が十分に進んでいない糖鎖を対象とし、それを精密に合成し、機能解明・制御を進めています。また、核酸とタンパク質の分子認識や反応機構の解明も進めています。このような、学際的な研究を通して、化学と生物学の両方を理解し広い視野を持った人材の育成を行います。
糖鎖合成と合成糖鎖を用いたケミカルバイオロジー
核酸、ペプチドなどと比べて糖鎖研究が立ち遅れている理由の一つは、その合成法が確立していないことです。そこで、糖鎖の効率合成を目指し、新規グリコシル化法や保護基戦略を検討しています。さらに、その合成技術を用いて、アスパラギン結合型糖鎖（N-グリカン）をはじめとするさまざまな生物活性糖鎖の合成を達成しています。さらに、合成糖鎖を用いて、糖鎖の機能研究を進めています。糖鎖は細胞を覆うように存在し、外界とのファーストコンタクトの場を提供するため、感染症、免疫応答、細胞接着といった多くの生命現象に関与します。この細胞表層糖鎖の機能解明のために、合成した糖鎖を細胞表層に再構成（ケミカルノックイン）するという独自のアプローチを開発し、その機能解明・制御を進めています。他にも、糖鎖の生合成基質や酵素阻害剤を利用した糖鎖機能の解析・制御も検討しています。
N-グリカンのライブラリ合成
抗体リクルート戦略
α-galエピトープなどの糖鎖抗原は、異物の目印となる糖鎖で、この糖鎖に対する自然抗体が生体内に大量に存在し、激しい免疫反応を誘起します。これを利用したがん療法を検討しています。合成したα-gaを16量体のデンドリマーへと誘導し、がん抗体と複合化し、このα-gal-抗体複合体を用いて、がん細胞に生体内の自然抗体をリクルートし、免疫応答を誘導することに成功しました。この手法を実用化を目指し、さまざまな検討を進めています。また、この糖鎖抗原の免疫賦活化作用に着目したワクチン開発も進めています。
α-galエピトープを利用したがん免疫の誘導
ワクチン開発
糖鎖は「細胞の顔」とも呼ばれ、疾患の目印となり、ワクチン開発における有望な標的です。一方、糖鎖は抗原性が低く、これを標的としたワクチン開発は困難を伴います。我々は、抗原とアジュバント（免疫賦活化剤）を複合化することで、抗原特異的な免疫応答を誘導できることを示してきました（セルフアジュバンティングワクチン戦略）。現在は、より強力で、副作用のない手法の開発を目指し、ナノ粒子キャリアの利用などを検討しています。加えて、ペプチドワクチン、mRNAワクチンなどの検討も進めています。
セルフアジュバンティングがんワクチンの構造
損傷DNAの化学合成とDNA修復機構の解明
遺伝子の本体であるDNA、その中でも遺伝情報の本質である塩基部分は化学物質や紫外線などにより化学構造の変化（損傷）を受けます。DNAの損傷は突然変異を引き起こし細胞の死やがん化の原因となりますが、生物はDNA損傷を修復するシステム（酵素やタンパク質複合体）を有しているため、通常は正常な遺伝情報の伝播が維持されます。我々は種々のDNA損傷を有するDNA断片（オリゴヌクレオチド）を化学合成し、様々なDNA修復タンパク質による損傷認識・反応機構解析を行なっています。原核生物から高等生物まで幅広く保存されている光回復酵素と呼ばれるDNA修復酵素や、ヒト由来DNA修復酵素による損傷認識・反応機構に注目し、分子から細胞までの様々な階層での知見を統合して理解を深めています。近年では、酵素が機能するまさにその瞬間の三次元構造を捉える時分割X線結晶構造解析に取り組み、光回復酵素によるDNA修復反応を可視化することに成功しました。核酸合成化学と分子生物学の知見を活かし、この動的構造解析法をさまざまなDNA修復酵素の反応機構解析に用いることを目指しています。
（上）損傷DNAの形成、（下）時分割X線結晶構造解析の一例